Boala ficatului gras non-alcoolic atinge 20-30% din populatia activa

GALENUS: Boala ficatului gras non-alcoolic este poate una dintre cele mai insidioase afecțiuni de care vă ocupați. Care sunt pricipalele provocări pe care le ridică?

Boala ficatului gras non-alcoolic (BFGNA) cuprinde un spectru larg al afecţiunilor hepatice, nelegate de consumul excesiv de alcool, spectru reprezentat de steatoza hepatică, steatohepatita non-alcoolică și ciroza hepatică, cu potenţial evolutiv către carcinomul hepatocelular. Afecțiunea este asociată cu componentele sindromului metabolic, respectiv obezitatea, diabetul zaharat tip II și rezistența la insulină, hipertensiunea arterială și dislipidemia. O problemă în acest moment este faptul că BFGNA este încă mult subdiagnosticată, deși incidența ei este în creștere, atât în plan global, cât și la noi în țară, având drept cauze sedentarismul, alimentația dezechilibrată și hipercalorică, perioadele insuficiente de odihnă și, bineînțeles, stresul cotidian al unei societăți moderne, în plină expansiune. De asemenea, un diagnostic corect presupune o serie de analize și investigații urmate de controale la anumite intervale de timp, iar din partea pacientului, în primul rând, renunțarea la un stil de viață dezordonat și adoptarea altuia, sănătos și mult mai riguros, ceea ce implică multă voință și „sacrificii”, în special alimentare. De aceea, complianța pacienților la măsurile privind dieta și stilul de viață sănătos este încă destul de redusă.

 G.: Câți pacienți cu BFGNA diagnosticați anual? S-au modificat cifrele față de acum 10-15 ani?

Un răspuns exact este greu de dat, fiind legat în primul rând de gradul de adresabilitate la medic al pacienților. Lucrând într-un sistem privat la care apelează în acest moment tot mai multe categorii de bolnavi, inclusiv tineri care lucrează în diverse corporații ce le oferă asigurări de sănătate private și care vin în număr tot mai mare să se investigheze și să efectueze controale medicale, implicit și numărul pacienților cu BFGNA este în creștere. Oricum, cifrele s-au modificat net față de ultimii 10-15 ani, incidența bolii putând atinge chiar 20-30% din populația activă, la pas cu incidența obezității.

 G.: De la ce vârstă se întâlnește BFGNA? Care a fost cel mai tânăr pacient pe care l-ați avut cu această afecțiune?

BFGNA începe să apară preponderent după a treia decadă de viață, pe măsură ce individul adoptă un stil de viață tot mai comod, sedentar și cu o alimentație hipercalorică și dezordonată, devine din ce în ce mai ocupat cu activitățile legate de locul de muncă, iar timpul personal de relaxare și odihnă se reduce în mod semnificativ.

 G.: În baza căror elemente se pune diagnosticul? Ce tip de investigații sunt recomandate?

BFGNA este o frecventă cauză de teste hepatice anormale (60-90% din cazuri), deşi majoritatea pacienţilor cu această boală (80%) au teste funcţionale hepatice în limite normale, mai mult decât atât, neexistând la biopsia hepatică diferenţe histologice hepatice între pacienţii cu teste hepatice normale și cei cu teste hepatice anormale. De aceea, BFGNA trebuie suspicionată la toţi pacienţii cu factori de risc pentru această boală, precum sindromul metabolic, bolile cardiovasculare, sindromul apneei în somn, sindromul ovarului polichistic și alte tulburări hormonale etc., excluzând, totodată, alte cauze cunoscute ale steatozei hepatice ca alcoolul, intervenţiile chirurgicale ce ar putea produce suprapopularea bacteriană a intestinului și consumul de medicamente ce pot cauza BFGNA, ca, de exemplu, amiodaronă și tamoxifen. În situaţia în care BFGNA nu este avansată, testele funcţionale hepatice sunt normale sau putem remarca creşteri uşoare ale transaminazelor, fosfatazei alcaline și GGT. Dacă fibroza hepatică nu este avansată, raportul ALT/AST este supraunitar. În multe situaţii, putem diagnostica o dislipidemie. Hipobetalipoproteinemia indică o cauză rară, familială, de boală a ficatului gras non-alcoolic. Feritina serică este crescută la pacienţii cu fibroză avansată. Când hiperferitinemia este acompaniată de creşterea saturaţiei transferinei, se indică genotiparea HFE pentru hemocromatoză.

 G.: Ce alți markeri mai pot fi identificați?

La unii pacienţi cu BFGNA putem găsi pozitivi, în titru scăzut, markeri ai hepatitelor autoimune, ca ANA și ASMA, unii autori asociind prezența acestor martori cu boala hepatică mai avansată.

 G.: În ce măsură ajută ecografia la stabilirea diagnosticului?

Metodele de explorare imagistică, așa cum sunt ecografia, tomografia axială computerizată și rezonanța magnetică nucleară, detectează steatoza doar dacă procesul patologic a cuprins cel puţin 30% din ficat, dar nu poate pune în evidență existența steatohepatitei sau fibrozei. Acestea din urmă pot fi detectate prin teste neinvazive hepatice, respectiv testele serologice – scorul APRI, FibroMax și elastografia.

 G.: Când este indicată biopsia hepatică?

În ceea ce priveşte importanța biopsiei hepatice în diagnosticul și stadializarea BFGNA, aceasta este indicată la pacienţii care au factori de risc pentru fibroza avansată: vârsta peste 45 de ani, IMC > 30 kg/m2, diabet zaharat tip II sau hiperglicemie à jeune, sindrom de apnee în somn, sindromul ovarului polichistic sau alte tulburări endocrine asociate cu BFGNA, raportul AST/ALT > 1, hiperferitinemie și autoanticorpi pozitivi. Stadializarea bolii este importantă pentru stabilirea prognosticului și a conduitei terapeutice. Ramâne de văzut în ce măsură rezultatele testelor non-invazive se corelează cu rezultatele biopsiei hepatice, în ceea ce priveşte aprecierea fibrozei și a stadiului bolii, rezultatele studiilor efectuate până în prezent fiind încurajatoare.

 G.: Cât de des trebuie efectuate analizele pentru monitorizarea evoluției steatozei?

E bine ca monitorizarea acestor pacienți să fie făcută periodic, inițial la 3 luni, când se poate face o primă evaluare, constând în examen clinic, cât a slăbit, valorile TA și, bineînțeles, o serie de analize, mai ales în contextul sindromului metabolic asociat. Ulterior, dacă evoluția este favorabilă, evaluarile să fie făcute la 6 luni și, apoi, anual.

 G.: Cum se tratează BFGNA?

În lipsa trialurilor randomizate pe ale căror rezultate să se bazeze recomandările terapeutice pentru BFGNA, date fiind asocierile patogenice ale acestei boli, strategiile terapeutice actuale sunt direcţionate spre reducerea riscului afecţiunilor cardiovasculare și sindromului metabolic, cu efecte benefice și asupra bolii de ficat. Din acest punct de vedere, în prezent, terapia utilizată pentru BFGNA poate fi divizată în măsuri terapeutice adresate componentelor sindromului metabolic și terapia adresată direct ficatului.

 G.: Detaliați, vă rugăm.

Măsurile terapeutice adresate componentelor sindromului metabolic vizează cu precădere combaterea excesului ponderal. Scăderea greutății ponderale influenţează favorabil mecanismele implicate în apariţia leziunilor hepatice, mecanisme care vizează rezistența la insulină, aportul de acizi graşi liberi hepatici și adipokinele proinflamatorii. În acest sens, se au în vedere modelele non-farmacologice de scădere a greutăţii corporale prin exercițiu fizic și dietă hipocalorică.

 G.: Cum anume trebuie să se modifice dieta?

Deși se bazează pe restricţie calorică, dieta nu implică modificări semnificative ale componentelor specifice ale alimentaţiei, în ciuda faptului că este cunoscut faptul că dieta bogată în grăsimi saturate, băuturi uşoare, carne, dar săracă în pește care conţine Omega-3, poate favoriza BFGNA.

G.: În cazul în care măsurile non-farmacologice nu dau rezultate, cum procedați?

Recurgem si la tratamentul farmacologic. Acesta implica folosirea unor medicamente ce ar avea rol benefic asupra parametrilor metabolici. Astfel, se folosesc orsilatul si rimonabantul. Primul este un inhibitor de lipaza intestinala si exista studii care au evidentiat imbunatatirea histologiei hepatice la pacientii cu steatohepatita non-alcoolica, desi acest efect favorabil ar putea fi pus mai degraba pe seama scaderii greutatii corporale decat pe influenta directa asupra leziunilor hepatice (Harrison si colab.). Cel de-al doilea este un antagonist al receptorului canabinoid 1 ce ar reduce greutatea corporala si circumferinta taliei, odata cu ameliorarea usoara a rezistentei la insulina si a altor parametri metabolici. Inca nu s-au studiat efectele acestui antagonist asupra ficatului uman in BFGNA, dar studiile pe animale cu rimonabant au evidentiat ca blocarea receptorului canabinoid 1 ar avea efecte antisteatozice si antifibrotice. Sa nu uitam ca exista si optiunea chirurgiei bariatrice, in speta operatia cunoscuta sub numele de ,,gastric sleeve" sau remodelare a stomacului, avand un efect benefic asupra parametrilor metabolici si a steatozei hepatice, unele studii aratand chiar si o amelioare a necroinflamatiei hepatice si fibrozei.

G.: Cum s-ar explica aceste efecte?

Explicatia, probabil, consta in scaderea agresiunii prin acumularea in exces a radicalilor liberi si a altor factori implicati in procesul necroinflamator hepatic rezultati din digestia unor alimente procesate si hipercalorice si, nu in ultimul rand, a rezistentei la insulina, factor implicat in aparitia diabetului zaharat tip II.

G.: Ce rol are rezistenta la insulina in aparitia steatozei?

Studiile pe animale au demonstrat ca

insulina

este o cauza directa a steatozei si fibrozei, ceea ce sugereaza, chiar in lipsa unor studii efectuate la oamenii cu diabet si BFGNA, ca insulina si derivatii de sulfoniluree, ca agenti insulinosensibilizanti, trebuie evitate la pacientii cu BFGNA. In ceea ce priveste

metforminul

, exista un studiu controlat si randomizat care gaseste ca, la pacientii non-diabetici cu BFGNA tratati cu aceasta substanta in doza de 2 g/zi, pe o perioada de 12 luni, se constata o rata crescuta de normalizare a transaminazelor si o scadere semnificativa a steatozei hepatice, necroinflamatiei si fibrozei, in comparatie cu rezultatele obtinute la pacientii tratati doar cu vitamina E sau supusi doar masurilor ce au dus la scaderea greutatii corporale. Limitele acestui studiu constau insa in numarul mic de pacienti la care s-a efecuat a II-a biopsie, dupa tratament - doar 30. De asemenea, utile sunt si

tiazolidindionele.

Ele actioneaza ca antagonist al receptorului PPAR g, imbunatatind sensibilitatea la insulina. Aceasta s-ar explica prin efectele antisteatozice ale acestor substante la nivelul ficatului si al muschilor. Efectele antisteatozice la acest nivel s-ar datora cresterii secretiei de adipokine antiinflamatorii si antifibrotice si de adiponectina la nivelul adipocitelor. Mai exista studii cu

pioglitazona

si

rosiglitazona

care arata ca aceste substante imbunatatesc sensibilitatea la insulina, testele functionale hepatice si histologia hepatica. Un inconvenient al acestor substante consta in cresterea incidentei insuficientei cardiace si a infarctului acut de miocard. Riscul pentru infarctul de miocard, cat si pentru stroke este mai scazut pentru pioglitazona, ceea ce ar permite totusi tratamentul pe termen lung cu aceasta substanta.

G.: Ce strategii se aplica pentru contracararea dislipidemiei asociata BFGNA?

Intr-adevar, s-a constatat ca hipertrigliceridemia se intalneste la 20-80% din pacientii cu BFGNA. Acest lucru face acceptabila utilizarea fenofibratilor la acesti pacienti.

Fenofibratii

sunt agonisti ai receptorului PPAR a, factor care supraregleaza transcriptia genelor care codeaza proteinele, despre care se crede ca ar reduce acizii grasi liberi hepatici; de aici rolul lor in reducerea inflamatiei hepatice. Cu toata aceasta documentare, singurul studiu controlat efectuat la pacientii cu steatohepatita non-alcoolica care au fost tratati cu

clofibrat

pe o perioada de un an nu a evidentiat ameliorari biochimice si histologice hepatice. In ceea ce priveste

statinele

, ca inhibitori de HMG Co A reductaza, ele se prescriu pentru pacientii cu diabet zaharat tip II si cu risc cardiovascular inalt, folosirea lor cu indicatie speciala in tratamentul BFGNA fiind mai putin sustinuta teoretic. Pe de alta parte, conceptiile potrivit carora statinele ar induce hepatotoxicitate idiosincrazica sau ar creste frecventa steatozei hepatice sau a hipertransaminazemiei sunt contrazise de un studiu al lui Browning si colaboratori sai, publicat in 2006.

G.: Vorbiti-ne de terapia adresata direct ficatului. In ce consta aceasta?

Odata cu intelegerea patogeniei BFGNA, s-au efectuat studii cu medicamente ce actioneaza pe ficat, si nu pe componentele sindromului metabolic. Astfel, au fost luate in discutie: antioxidantii, agentii farmacologici cu actiune anticitokine si agentii hepatoprotectori. Initial, substantele antioxidante recomandate in tratamentul BGFNA au fost

silimarina, vitamina E

si

vitamina C

. Ulterior, acestei liste li s-au adaugat

probucolul, betaina

si

N-acetilcisteina

, ca si depletia in fier prin venesectie. In ceea ce priveste

vitamina E

(a -tocoferol), antioxidant activ in special impotriva stresului oxidativ exercitat asupra fosfolipidelor membranelor, s-a demonstrat in prima faza ca aceasta ar ameliora nivelul enzimelor hepatice la copii. Studiile efectuate pe pacienti tratati cu combinatia intre vitamina E si vitamina A nu au demonstrat insa o imbunatatire semnificativa a scorului fibrozei, in comparatie cu lotul placebo.

G.: Ce solutii exista pentru stadiile avansate ale bolii?

Ultima solutie este transplantul hepatic. Aceasta procedura e rezervata pacientilor cu progresie spre ciroza hepatica si carcinom hepatocelular. De mentionat este ca recurenta bolii pe ficatul transplantat este posibila daca nu au fost inlaturati factorii care au initiat injuria hepatica: prezenta rezistentei la insulina sau diabetul zaharat tip II, cresterea in greutate posttransplant, doza mare de corticoizi administrati pentru imunosupresie.

G.: Care credeti ca sunt cele mai importante descoperiri si progrese in ceea ce priveste abordarea BGFNA?

Probabil ca intelegerea tot mai exacta a mecanismelor patogenice si a factorilor implicati direct in etiologia BFGNA va duce la descoperirea unor noi medicamente, in special in ceea ce priveste obezitatea si sindromul metabolic asociate. Se vehiculeaza deja ca in cativa ani vor fi lansate pe piata farmaceutica medicamente noi si eficiente in tratamentul obezitatii morbide, cum ar fi inhibitori ai centrului foamei din diencefal. Totodata, printr-un screening activ al celor predispusi si o monitorizare atenta a acestor subiecti, poate scade incidenta pe termen lung a BFGNA. In aceeasi directie converg si masurile de preventie prin promovarea tot mai activa, cu implicarea mass-media, a unui stil de viata sanatos, cu o alimentatie rationala si activitate fizica zilnic.

Dr. Teodor Badescu, Medic Primar Gastroenterologie, Medic Primar Medicina Interna, Doctor in Medicina, Competenta Endoscopie Digestiva ---Material publicat in Revista Galenus